Бета блокаторы при хсн

Бета-блокаторы: список препаратов

Бета блокаторы при хсн

Важную роль в регуляции функций организма имеют катехоламины: адреналин и норадреналин. Они выделяются в кровь и действуют на особые чувствительные нервные окончания – адренорецепторы. Последние делятся на две большие группы: альфа- и бета-адренорецепторы. Бета-адренорецепторы располагаются во многих органах и тканях и делятся на две подгруппы.

При активации β1-адренорецепторов увеличивается частота и сила сердечных сокращений, расширяются коронарные артерии, улучшается проводимость и автоматизм сердца, усиливается распад гликогена в печени и образование энергии.

При возбуждении β2-адренорецепторов происходит расслабление стенок сосудов, мускулатуры бронхов, снижается тонус матки при беременности, усиливается выделение инсулина и распад жира. Таким образом, стимуляция бета-адренорецепторов с помощью катехоламинов приводит к мобилизации всех сил организма для активной жизнедеятельности.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) – группа лекарственных веществ, связывающих бета-адренорецепторы и препятствующих действию на них катехоламинов. Эти препараты широко применяются в кардиологии.

Механизм действия

БАБ уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, снижают артериальное давление. В результате уменьшается потребление кислорода сердечной мышцей.

Удлиняется диастола – период отдыха, расслабления сердечной мышцы, во время которого происходит наполнение коронарных сосудов кровью. Улучшению коронарной перфузии (кровоснабжения миокарда) способствует и снижение внутрисердечного диастолического давления.

Происходит перераспределение кровотока от нормально кровоснабжаемых участков к ишемизированным, вследствие этого улучшается переносимость физических нагрузок.

БАБ обладают антиаритмическим действием. Они подавляют кардиотоксическое и аритмогенное действие катехоламинов, а также препятствуют накоплению в клетках сердца ионов кальция, ухудшающих энергетический обмен в миокарде.

Классификация

БАБ – обширная группа лекарственных средств. Они могут быть классифицированы по многим признакам.
Кардиоселективность – способность препарата блокировать лишь β1-адренорецепторы, не влияя на β2-адренорецепторы, которые находятся в стенке бронхов, сосудов, матки.

Чем выше селективность БАБ, тем безопаснее его применять при сопутствующих болезнях дыхательных путей и периферических сосудов, а также при сахарном диабете. Однако селективность – понятие относительное.

При назначении препарата в больших дозах степень избирательности снижается.

Некоторым БАБ присуща внутренняя симпатомиметическая активность: способность в некоторой степени стимулировать бета-адренорецепторы. По сравнению с обычными БАБ, такие препараты меньше замедляют ритм сердца и силу его сокращений, реже приводят к развитию синдрома отмены, меньше отрицательно влияют на липидный обмен.

Некоторые БАБ способны дополнительно расширять сосуды, то есть имеют вазодилатирующие свойства. Этот механизм реализуется с помощью выраженной внутренней симпатомиметической активности, блокады альфа-адренорецепторов или прямого действия на сосудистые стенки.

Продолжительность действия чаще всего зависит от особенностей химического строения БАБ. Липофильные средства (пропранолол) действуют несколько часов и быстро выводятся из организма.

Гидрофильные препараты (атенолол) эффективны в течение более длительного времени, могут назначаться реже. В настоящее время созданы и липофильные вещества длительного действия (метопролол ретард).

Кроме того, существуют БАБ с очень малой продолжительностью действия – до 30 минут (эсмолол).

Перечень

1. Некардиоселективные БАБ:

А. Без внутренней симпатомиметической активности:

  • пропранолол (анаприлин, обзидан);
  • надолол (коргард);
  • соталол (сотагексал, тензол);
  • тимолол (блокарден);
  • нипрадилол;
  • флестролол.

Б. С внутренней симпатомиметической активностью:

  • окспренолол (тразикор);
  • пиндолол (вискен);
  • алпренолол (аптин);
  • пенбутолол (бетапрессин, леватол) ;
  • бопиндолол (сандонорм);
  • буциндолол;
  • дилевалол;
  • картеолол;
  • лабеталол.

2. Кардиоселективные БАБ:

А. Без внутренней симпатомиметической активности:

  • метопролол (беталок, беталок зок, корвитол, метозок, метокард, метокор, сердол, эгилок);
  • атенолол (бетакард, тенормин);
  • бетаксолол (бетак, локрен, керлон);
  • эсмолол (бревиблок);
  • бисопролол (арител, бидоп, биол, бипрол, бисогамма, бисомор, конкор, корбис, кординорм, коронал, нипертен, тирез);
  • карведилол (акридилол, багодилол, ведикардол, дилатренд, карведигамма, карвенал, кориол, рекардиум, таллитон);
  • небиволол (бинелол, небиватор, небикор, небилан, небилет, небилонг, невотенз, од-неб).

Б. С внутренней симпатомиметической активностью:

  • ацебуталол (ацекор, сектраль);
  • талинолол (корданум);
  • целипролол;
  • эпанолол (вазакор).

3. БАБ с вазодилатирующими свойствами:

А. Некардиоселективные:

  • амозулалол;
  • буциндолол;
  • дилевалол;
  • лабетолол;
  • медроксалол;
  • нипрадилол;
  • пиндолол.

Б. Кардиоселективные:

  • карведилол;
  • небиволол;
  • целипролол.

4. БАБ длительного действия:

А. Некардиоселективные:

  • бопиндолол;
  • надолол;
  • пенбутолол;
  • соталол.

Б. Кардиоселективные:

  • атенолол;
  • бетаксолол;
  • бисопролол;
  • эпанолол.

5. БАБ сверхкороткого действия, кардиоселективные:

Стенокардия напряжения

Во многих случаях БАБ являются одними из ведущих средств для лечения стенокардии напряжения и предотвращения приступов. В отличие от нитратов, эти средства не вызывают толерантности (лекарственной устойчивости) при длительном использовании.

БАБ способны кумулироваться (накапливаться) в организме, что позволяет через некоторое время уменьшить дозировку препарата. Кроме того, эти средства защищают саму сердечную мышцу, улучшая прогноз за счет снижения риска повторного инфаркта миокарда.

Антиангинальная активность всех БАБ примерно одинакова. Их выбор основывается на длительности эффекта, выраженности побочных эффектов, стоимости и других факторах.

Начинают лечение с небольшой дозы, постепенно ее увеличивая до эффективной.

Дозировка подбирается таким образом, чтобы частота сокращений сердца в покое была не ниже 50 в минуту, а уровень систолического артериального давления – не менее 100 мм рт. ст.

После наступления лечебного эффекта (прекращение приступов стенокардии, улучшение переносимости физической нагрузки) дозу постепенно снижают до минимально эффективной.

Длительное использование высоких доз БАБ нецелесообразно, так как при этом значительно повышается риск развития побочных эффектов. При недостаточной эффективности этих средств лучше комбинировать их с другими группами препаратов.

БАБ нельзя резко отменять, так как при этом может возникнуть синдром отмены.

БАБ особенно показаны, если стенокардия напряжения сочетается с синусовой тахикардией, артериальной гипертензией, глаукомой, запорами и желудочно-пищеводным рефлюксом.

Инфаркт миокарда

Раннее использование БАБ при инфаркте миокарда способствует ограничению зоны некроза сердечной мышцы. При этом снижается смертность, уменьшается риск повторного инфаркта миокарда и остановки сердца.

Такой эффект оказывают БАБ без внутренней симпатомиметической активности, предпочтительнее использовать кардиоселективные средства. Особенно они полезны при сочетании инфаркта миокарда с артериальной гипертензией, синусовой тахикардией, постинфарктной стенокардией и тахисистолической формой фибрилляции предсердий.

БАБ можно назначать сразу при поступлении больного в стационар всем больным при отсутствии противопоказаний. При отсутствии побочных эффектов лечение ими продолжается не менее года после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность

Применение БАБ при сердечной недостаточности изучается. Считается, что их можно применять при сочетании сердечной недостаточности (особенно диастолической) и стенокардии напряжения.

Нарушения ритма, артериальная гипертензия, тахисистолическая форма фибрилляции предсердий в комбинации с хронической сердечной недостаточностью также являются основаниями для назначения этой группы препаратов.

Гипертоническая болезнь

БАБ показаны в лечении гипертонической болезни, осложнившейся гипертрофией левого желудочка. Они широко применяются также у молодых пациентов, ведущих активный образ жизни. Эта группа препаратов назначается при сочетании артериальной гипертензии со стенокардией напряжения или нарушениями ритма сердца, а также после перенесенного инфаркта миокарда.

Нарушения сердечного ритма

БАБ применяются при таких нарушениях сердечного ритма, как фибрилляция и трепетание предсердий, суправентрикулярные аритмии, плохо переносимая синусовая тахикардия. Они могут назначаться и при желудочковых нарушениях ритма, но их эффективность в этом случае обычно менее выражена. БАБ в сочетании с препаратами калия используются для лечения аритмий, вызванных гликозидной интоксикацией.

Сердечно-сосудистая система

БАБ угнетают способность синусового узла вырабатывать импульсы, вызывающие сокращения сердца, и вызывают синусовую брадикардию – замедление пульса до значений менее 50 в минуту. Этот побочный эффект значительно менее выражен у БАБ с внутренней симпатомиметической активностью.

Препараты этой группы могут вызвать атриовентрикулярную блокаду разной степени. Они снижают и силу сердечных сокращений. Последний побочный эффект менее выражен у БАБ с вазодилатирующими свойствами. БАБ снижают артериальное давление.

Медикаменты этой группы вызывают спазм периферических сосудов. Может появиться похолодание конечностей, ухудшается течение синдрома Рейно. Этих побочных эффектов почти лишены препараты с вазодилатирующими свойствами.

БАБ уменьшают почечный кровоток (кроме надолола). Из-за ухудшения периферического кровообращения при лечении этими средствами иногда возникает выраженная общая слабость.

Органы дыхания

БАБ вызывают спазм бронхов из-за сопутствующей блокады β2-адренорецепторов. Это побочное действие менее выражено у кардиоселективных средств. Однако их дозы, эффективные в отношении стенокардии или гипертензии, часто достаточно высоки, при этом кардиоселективность значительно уменьшается.
Применение высоких доз БАБ может спровоцировать апноэ, или временную остановку дыхания.

БАБ ухудшают течение аллергических реакций на укусы насекомых, лекарственные и пищевые аллергены.

Нервная система

Пропранолол, метопролол и другие липофильные БАБ проникают из крови в клетки головного мозга через гематоэнцефалический барьер. Поэтому они могут вызывать головную боль, нарушения сна, головокружение, ухудшение памяти и депрессию. В тяжелых случаях возникают галлюцинации, судороги, кома. Эти побочные эффекты значительно менее выражены у гидрофильных БАБ, в частности, атенолола.

Лечение БАБ может сопровождаться нарушением нервно-мышечной проводимости. Это приводит к появлению мышечной слабости, снижению выносливости и быстрой утомляемости.

Обмен веществ

Неселективные БАБ подавляют выработку инсулина в поджелудочной железе. С другой стороны, эти препараты тормозят мобилизацию глюкозы из печени, способствуя развитию затяжной гипогликемии у больных с сахарным диабетом. Гипогликемия способствует выделению в кровь адреналина, действующего на альфа-адренорецепторы. Это ведет к значительному подъему артериального давления.

Поэтому, при необходимости назначения БАБ больным с сопутствующим сахарным диабетом, нужно отдать предпочтение кардиоселективным препаратам или заменить их на антагонисты кальция или средства других групп.

Многие БАБ, особенно неселективные, уменьшают содержание в крови «хорошего» холестерина (альфа-липопротеинов высокой плотности) и повышают уровень «плохого» (триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности). Этого недостатка лишены препараты с β1-внутренней симпатомиметической и α-блокирующей активностью (карведилол, лабетолол, пиндолол, дилевалол, целипролол).

Другие побочные эффекты

Лечение БАБ в некоторых случаях сопровождается сексуальной дисфункцией: нарушением эрекции и потерей полового влечения. Механизм такого эффекта неясен.

БАБ могут вызвать изменения кожи: сыпь, зуд, эритему, симптомы псориаза. В редких случаях регистрируется выпадение волос и стоматит.

Одним из серьезных побочных эффектов является угнетение кроветворения с развитием агранулоцитоза и тромбоцитопенической пурпуры.

Синдром отмены

Если БАБ применяются длительно в высокой дозировке, то внезапное прекращение лечения может спровоцировать так называемый синдром отмены.

Он проявляется учащением приступов стенокардии, возникновением желудочковых нарушений ритма, развитием инфаркта миокарда. В более легких случаях синдром отмены сопровождается тахикардией и повышением артериального давления.

Синдром отмены проявляется обычно спустя несколько дней после прекращения приема БАБ.

Чтобы избежать развития синдрома отмены, нужно соблюдать следующие правила:

  • отменять БАБ медленно, в течение двух недель, постепенно уменьшая дозировку на один прием;
  • во время и после отмены БАБ необходимо ограничить физические нагрузки, при необходимости увеличить дозировку нитратов и других антиангинальных средств, а также лекарств, снижающих артериальное давление.

Противопоказания

БАБ абсолютно противопоказаны в следующих ситуациях:

  • отек легких и кардиогенный шок;
  • тяжелая сердечная недостаточность;
  • бронхиальная астма;
  • синдром слабости синусового узла;
  • атриовентрикулярная блокада II – III степени;
  • уровень систолического артериального давления 100 мм рт. ст. и ниже;
  • частота сердечных сокращений менее 50 в минуту;
  • плохо контролируемый инсулинзависимый сахарный диабет.

Относительное противопоказание к назначению БАБ – синдром Рейно и атеросклероз периферических артерий с развитием перемежающейся хромоты.

Источник: https://doctor-cardiologist.ru/beta-blokatory-spisok-preparatov

Выбор бета-адреноблокатора у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей патологией

Бета блокаторы при хсн

1. Konstam M.A. Progress in heart failure management? Lessons from the real world // Circulation. 2000; 102: 1076–1078.

2. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Europ Heart J. 2008; 29: 2388–2442.

3. Keating G.M., Jarvis B. Carvedilol. Review of its use in chronic heart failure // Drugs. 2003; 63: 1698–1740.

4. MERIT-HF Study Group: Eff ect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet. 1999; 353: 2001–2007.

5. Hjalmarson A. et al. Eff ects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure. Th e Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // JAMA. 2000 March 8; 283: 1295–1302.

6. CIBIS_II Investigators and Committees. The Cardiac Insuffi ciency Bisoprolol Study II (CIBIS_II): a randomized trial // Lancet. 1999; 353: 9.

7. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Europ. Heart J. 2005; 26 (3): 215–225.

8. Ghio S., Magrini G., Serio A. Eff ect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy // Europ. Heart J. 2006; 27 (5): 562–568.

9. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E. et al. 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2009; 119: 1977–2016.

10. Национальные рекомендации ВНОК и ОCCH по диагно- стике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная не- достаточность. 2010; Т. 11, № 1 (57).

11. Le Jemtel T.H., Padeletti M., Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49: 171–80.

12. Salpeter S., Ormiston T., Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19; (4): CD003566.

13. Остроумова О.Д., Батутина А.М. Выбор безопасного бета-блокатора у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями легких // РМЖ. 2003; Т. 11, № 9: 548–551.

14. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И., Моисеев В.С. Применение селективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом // Кардиология. 2000; 9: 42–44.

15. Lichtman J.H., Krumholz H.M., Wang Y. Risk and Predictors of Stroke After Myocardial Infarction Among the Elderly: Results From the Cooperative Cardiovascular Project Circulation. 2002; № 3: 1082–1087.

16. Chatterjee S.S. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986; № 8: 74–77.

17. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. и др. Эффективность и безопасность различных бета-блокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными болезнями легких // Тер. Архив. 2003; 75 (8): 43–47.

18. Jabbour A. Differences Between Beta-Blockers in Patients With Chronic Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Journal of the American College of Cardiology. 2010; 5: 1780–1787.

19. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ. 1998; № 317: 713–720.

20. Nodari S., Metra M., Dei Cas A., Dei Cas L. Efficacy and tolerability of the long-term administration of carvedilol in patients with chronic heart failure with and without concomitant diabetes mellitus // Eur. J. Heart Fail. 2003; 5: 803–809.

21. Tse W.Y., Kendall M. Is there a role for beta-blockers in hypertensive diabetic patients? // Diabet. Med. 1994; 11: 137–144.

22. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986; 8: 96–99

23. Heinemann I., Heise T., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity // Europ. Heart J. 1995; 25: 595–600.

24. Kjeksus J.K., Gilpin E., Cali G. et al. Diabetic patients and beta-blockers after myocardial infarction // Eur. Heart J. 1990; 11: 43–50.

25. Forman D.E., Gutierrez Bernal J.L., Wei J.I. Management of acute myocardial infarction in the very elderly // Am. J. Med. 1992; 93: 315–326.

26. Chen J., Marciniac T.A., Radford M.J. et al. Beta-blocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly diabetic patients // JACC. 199; 34: 1388–1394.

27. Лупанов В.П. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца: место бета-блокаторов // CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. 2010; Т. 4, № 2: 19–23.

28. Fogary R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and lipid status before treatment // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16(Suppl 5): S76–S80.

29. Frithz G., Weiner L. Effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in essential hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987; 32: 77–80.

30. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven L.L., Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men // J. Sex. Marital Ther. 1992; 29: 325–331.

31. Верткин А.Л., Лоран О.Б., Тополянский А.В., Носовицкий П.Б., Жиленко В.В. Эректильная дисфункция у кардиологических и терапевтических пациентов // РМЖ. 2002; Т. 10, № 28: 1308–1313.

32. Кондратенко А.А. Применение бисопролола на этапах развития сердечно-сосудистого континуума // Медицина сегодня. 2008; 8 (242): 7–10.

Источник: https://umedp.ru/articles/vybor_betaadrenoblokatora_u_bolnykh_khronicheskoy_serdechnoy_nedostatochnostyu_s_soputstvuyushchey_p.html

Применение бета-блокаторов при хронической сердечной недостаточности

Бета блокаторы при хсн

На протяжении долгого промежутка времени перспективность применения бета-адреноблокаторов (БАБ) в лечении больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ставилась под сомнение в связи с наличием отрицательного инотропного эффекта. Однако с 1997 г.

был достигнут консенсус в вопросах использования этой группы лекарств, основой чего явилась целая серия исследований, выполненных на основании прин­ципов доказательной медицины (COMET, BEST, CIBIS, MERITHF, COPERNICUS, SENIORS), и продемонстрированная двуфазность их действия.

В настоящее время они обозначены как основной препарат для этой категории больных в Европейских (2005) и Национальных (2007) рекомендациях. Фактически, по меткому выражению Г.И. Сторожакова и А.В.

Мелихова (2008), «назначение БАБ — это финальный штрих в создании индивидуальной для каждого пациента программы лечения сердечной недостаточности».

Теоретическими предпосылками для применения БАБ при ХСН послужили неблагоприятные изменения, возникающие при активации симпатоадреналовой системы:

  1. Гемодинамические — уменьшение фракции выброса, вазоконстрикция и уменьшение перфузии жизненно важных органов (сердце, почки и др.).
  2. Метаболические — повышение частоты сердечных сокращений увеличивает по­требность миокарда в кислороде, а констрикция коронарных сосудов уменьшает доставку кислорода.
  3. Морфологические — развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, дилатация полостей сердца.
  4. Проаритмические — вследствие высокой концентрации катехоламинов в крови, гипокалиемии, увеличения полостей сердца.
  5. Повышение риска внезапной смерти — за счет предрасположенности к аритмиям (в особенности желудочковым).

Установлено, что степень активации симпатоадреналовой системы (в частности, определяемая по уровню норадреналина) тесно коррелирует с тяжестью ХСН. В соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности (2007) к ключевым благоприятным эффектам БАБ при ХСН относят:

  1. уменьшение дисфункции и смерти кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза;
  2. уменьшение числа гибернирующих («спящих») кардиомиоцитов;
  3. улучшение показателей гемодинамики при длительном использовании за счет увеличения площади сокращающейся зоны;
  4. повышение плотности и афинности бета-рецепторов, которая резко снижена у больных ХСН;
  5. уменьшение гипертрофии миокарда;
  6. снижение частоты сердечных сокращений;
  7. уменьшение степени ишемии миокарда в покое и особенно при физической нагрузке;
  8. некоторое снижение частоты желудочковых аритмий;
  9. антифибрилляторное действие и уменьшение вероятности внезапной смерти.

Изучение клинической эффективности БАБ осуществлялось в целой серии исследований (табл. 1). Было установлено, что препаратами выбора в ведении больных ХСН являются неселективный препарат карведилол и селективные — бисопролол, метопролола сукцинат и для больных старше 70 лет — небиволол (рис.).

БАБ показаны всем больным со стабильной ХСН любой степени тяжести (обычно II—IV функционального класса (ФК)) и генеза, а также больным, которые имеют снижение фракции выброса левого желудочка.

Обязателен долгосрочный прием БАБ в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных со сниженной систолической функцией левого желудочка после инфаркта миокарда с целью улучшения выживаемости.

Эффективность применения БАБ во многом определяется клиническими предикторами (табл. 2), которые выявляются у больного.

Назначение БАБ для больных ХСН возможно только в стабильном состоянии больного на фоне применения адекватной дозы диуретиков и ингибиторов АПФ или антагонистов АТ1 рецепторов ангиотензина.

В первые 10—15 дней приема БАБ возможно развитие отрицательного инотропного действия и вазоконстрикции, потому подбор их дозы целесообразно начинать в условиях стационара для больных с III—IV ФК или в амбулаторных условиях (дневном стационаре) для больных с II—III ФК ХСН.

В круглосуточном или дневном стационаре возможен мониторинг клинического состояния, частоты сердечных сокращений, АД, данных электрокардиограммы. Осторожная тактика ведения больных в условиях стационара позволит отследить частоту сердечных сокращений (целевой уровень 55—60 уд.

/мин), а также лицами, которые имели отмену БАБ и уровень АД (целевой уровень 100/60—135/85 мм рт. ст.) в связи с побочными реакциями или ухудшением симптоматики ХСН.

Дозы препаратов медленно титруют, начиная со стартовых, которые составляют 1/8 от терапевтических (табл. 3). Дозы увеличивают вдвое в условиях стационара каждые 7—10 дней, амбулаторно — каждые 15—30 дней. Медленное титрование дозы позволяет достичь терапевтического уровня, а быстрое зачастую вызывает побочные эффекты (брадикардию, гипотонию и т.д.).

В ряде случаев с целью профилактики снижения фракции выброса и обострения ХСН в первое время к лечению присоединяют небольшие дозы сердечных гликозидов, немного увеличивают дозы диуретиков и ингибиторов АПФ.

При возникновении на более высокой дозе побочных эффектов БАБ (бронхообструкция, брадикардия или сердечная блокада) их дозу уменьшают (возвращаются к предыдущей дозе) или отменяют.

При развитии признаков задержки жидкости первоначально увеличивают дозу ингибиторов АПФ и/или диуретиков, а уж потом, при неэффективности этих мероприятий, присоединяют левосимендан, снижают дозу или отменяют БАБ. После ликвидации побочных эффектов необходимо вновь повторить попытку назначения БАБ, но использовать меньшую дозу и более медленный режим титрования.

БАБ при ХСН абсолютно противопоказаны в следующих ситуациях:

  1. Бронхообструктивные заболевания (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких) в тяжелой стадии.
  2. Симптомная брадикардия (менее 48  уд./мин.).
  3. Симптомная гипотония (систолическое АД менее 85/60—65 мм рт. ст.).
  4. Синоатриальная блокада и атриовентрикулярная блокада 2-й и более степеней.
  5. Серьезные нарушения периферического кровообращения (тяжелый облитерирующий тромбангиит).

Необходимо помнить, что при хронической обструктивной болезни легких возможно использование высококардио­селективных средств, в частности бисопролола. При сахарном диабете типа  2 целесообразно выбрать среди БАБ карведилол, который повышает чувствительность периферических тканей к инсулину.

При этом целесообразно больным с хронической обструктивной болезнью легких осуществлять регулярную пик­флоуметрию с оценкой пиковой скорости выдоха при каждом общении с врачом, а больным сахарным диабетом типа 2 внимательно следить за показателями гликемии и серьезнее относиться к диетическим правилам.

Особенно внимательно при использовании БАБ нужно наблюдать за больными с тяжелой ХСН (III—IV ФК), ХСН неизвестной этиологии, при наличии относительных противопоказаний (брадикардия, гипотония, плохая переносимость даже малых доз БАБ, сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких).

К сожалению, реальная частота назначения БАБ ХСН остается недостаточной, в частности, в наших работах по изучению ХСН у больных с ревматическими пороками сердца выявлено, что назначение БАБ составляет 62% от реальной по­требности, причем в 54% случаев больные получают препараты, которые не показали своей эффективности в отношении больных ХСН (атенолол, метопролола тартрат и т.д.). В этой связи актуальным является перевод больных с неэффективных препаратов на более эффективные (табл. 4).

Таким образом, применение БАБ в ведении больных с ХСН является насущной необходимостью. Значимость этой группы препаратов показана в многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях, реальной клинической практике и имеет теоретическое обоснование.

К сожалению, следует отметить, что необходимость в применении БАБ и реальная частота его назначения сущест­венно разнятся. По данным исследования ЭПОХА-ХСН (2001), частота использования этой группы лекарств составляет 8,2%.

В нашем исследовании, выполненном на популяции больных с клапанными пороками сердца, было установлено, что БАБ в 2001 г. применялись в 7,4% случаев, а в 2005 г. их применение возросло до 42,9%.

Эти данные внушают оптимизм и позволяют предполагать, что российские врачи будут лучше использовать средства медикаментозной терапии ХСН в своей повседневной практической деятельности.

Источник: https://medvestnik.ru/content/news/primenenie_betablokatorov_pri_hronicheskoy_serdechnoy_nedostatochnosti.html

Практические рекомендации по применению бета-адреноблокаторов у больных с хронической сердечной недостаточностью

Бета блокаторы при хсн

catad_tema Сердечная недостаточность – статьи

в журнале:

“Российский кардиологический журнал”

»» № 3'98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Гиляревский С.P., Орлов В.А., Боева О.А.
Кафедра клинической фармакологии Российской академии последипломного образования, Москва

Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), блокаторами бета-адренергических рецепторов в большинстве случаев приводит к улучшению функции ЛЖ [5; 6; 17; 19; 20; 35; 36; 38; 43], оптимизации использования энергии миокардом [19], уменьшению симптомов [5; 6; 17; 19; 35; 36; 38; 43], а также к регрессу ремоделирования сердца [30; 33], определяющего плохой прогноз при естественном течении ХСН. Хотя, на сегодняшний день, не считается доказанной возможность увеличения продолжительности жизни больных ХСН на фоне терапии (бета-адреноблокаторами, результаты нескольких исследований позволяют предположить возможным реальное развитие таких изменений [7; 12; 37; 40]. В настоящее время проводится ряд крупномасштабных исследований для уточнения влияния блокаторов бета-адренергических рецепторов на выживаемость больных с ХСН [2; 13; 28].

Несмотря на очевидные положительные эффекты терапии бета-адреноблокаторами у больных с ХСН, ее начало сопровождается лишением миокарда адренергической поддержки и приводит к отрицательному хронотропному и инотропному эффектам, способным ухудшить функцию миокарда [29; 30].

Хотя применение низких доз бета-адреноблокаторов второго и третьего ''поколений” обычно не приводит к клинически значимому увеличению давления заполнения ЛЖ или снижению минутного объема [26; 29], более высокие дозы могут вызвать отек легких и кардиогенный шок [21].

Наиболее важными вопросами практического Использования бета-адреноблокаторов у больных с ХСН являются следующие: (1) какие бета-адреноблокаторы лучше переносятся больными с ХСН и почему, (2) каковы оптимальные условия для начала терапии бета-адреноблокаторами.

В настоящем обзоре предпринята попытка ответить на эти вопросы.

Переносимость различных бета-адреноблокаторов у больных с ХСН.

Существует подразделение на три “поколения” блокаторов бета-адренергических рецепторов [8]. К первому околению бета-адреноблокаторов относят пропранолол и тимолол, которые являются адрено-селективными препаратами и не имеют дополнительных свойств [21].

Ко второму поколению относят такие препараты, как метопролол, атенолол и бисопролол, обладающие кардиоселективностью без дополнительных свойств [21]. И, наконец, к третьему поколению относят такие препараты, как буциндолол, лабеталол и карведилол, которые сочетают в себе свойства бета-адреноблокаторов и периферических вазодилятаторов [9; 18; 31].

Буциндолол, лабеталол и карведилол являются неселективными бета-адреноблокаторами, а карведилол и лабеталол обладают умеренным антагонизмом по отношению к альфа-адренорецепторам, что обуславливает их вазодилятирующие свойства [21]. Буциндолол обладает прямым вазодилятирующим действием, опосредуемым через зависимые от гуанозинмонофосфата механизмы [21].

Карведилол и его метаболит, видимо, обладают, кроме того, достаточно выраженными антиоксидантными свойствами [45; 46]. Карведилол и буциндолол в большей степени, по сравнению с другими препаратами, оказывают регулирующее влияние на бета-адренорецепторы [8; 9].

Буциндолол обладает относительно небольшим “обратным агонизмом” [11; 34; 44], под которым понимают способность бета-блокатора устранять активное состояние рецептора. Препараты с большим “обратным агонизмом”, в частности, пропранолол, могут оказывать выраженное отрицательное хронотропное и инотропное действие [11; 34].

Таким образом, период титрования дозы бета-адреноблокатора у больных ХСН будет более безопасным при использовании препарата, обладающего свойствами умеренного вазодилятатора (действие которого будет перевешивать отрицательное инотропное действие бета-блокатора) с небольшим “обратным агонизмом” [21]. Препараты, обладающие выраженным “обратным агонизмом” и не имеющие свойств вазодилятатора, или имеющие слишком сильную вазодилятирующую активность (которая может вызвать гипотонию) будут переноситься хуже.

Оценка гемодинамического действия однократной дозы пропранолола (бета-блокатор первого поколения) [29], метопролола (бета-блокатор второго поколения) [29], буциндолола [26] и карведилола (бета-блокаторы третьего поколения) [14] позволила установить незначительно мало выраженное негативное их влияние на сердечный индекс (Рис.

1) и давление заклинивания легочных капилляров, особенно бета-блокаторов третьего поколения (Рис.2). Лечение пропранололом не переносили 15% больных с ХСН [39], а метопрололом – 8% больных [22; 40].

Непереносимость бета-блокаторов третьего поколения – карведилола и буциндолола, у которых в меньшей степени выражен “обратный агонизм” и которые обладают небольшим или умеренным вазодилятирующим действием, отмечалась только у 7% и 4% больных ХСН соответственно [1; 5; 37].

Хотя прямые сравнительные исследования переносимости различных бета-блокаторов пока не проводились, очевидно, что препараты третьего поколения лучше переносятся, по крайней мере, в период титрования дозы [21].
Рис.1. Влияние однократной дозы пропранолола, метопролола, буциндолола и карведилола на сердечный индекс [14; 26; 29]. * – р

Источник: https://medi.ru/info/6923/

Применение бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: фокус на бисопролол

Бета блокаторы при хсн

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящий к снижению насосной функции сердца, хронической гиперактивации нейрогормональных систем и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме. Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Интерес во всем мире к изучению различных аспектов ХСН обусловливается плохим прогнозом заболевания, увеличением числа больных с ХСН, увеличением числа госпитализаций из-за обострения ХСН, неудовлетворенностью качеством лечения, ростом затрат на борьбу с ХСН. Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа больных с ХСН во всех странах, независимо от политической и экономической ситуации.

В настоящее время распространенность клинически выраженной ХСН в популяции составляет не менее 2,0%. С возрастом (у лиц старше 65 лет) частота встречаемости ХСН возрастает до 6–10% и является самой частой причиной госпитализации пожилых больных. За последние 15 лет число госпитализаций больных с ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз.

Пятилетняя выживаемость больных с ХСН все еще ниже 50%, а риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции. Точной статистики о количестве пациентов в России нет, тем не менее можно предположить, что их не менее 3–3,5 млн человек, причем это только пациенты со сниженной насосной функцией левого желудочка (ЛЖ) и явными симптомами ХСН.

Примерно столько же больных имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и их вдвое больше, чем имеющих бессимптомную дисфункцию ЛЖ, поэтому речь может идти о 12–14 млн больных с ХСН [1].

Доказано, что в наши дни именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в сочетании с артериальной гипертонией или без нее) является самой частой причиной ХСН, составляя до 60% всех случаев декомпенсации. В связи со сказанным своевременная диагностика ХСН и знание современных методов лечения весьма актуально.

Подходы к лечению во многом зависят от понимания основных патофизиологических процессов, обусловливающих клинические проявления ХСН. Следует отметить, что в последние десятилетия ХХ века произошли значительные изменения взглядов как на саму проблему понимания развития ХСН, так и ее лечения.

Получила распространение так называемая «миокардиальная теория патогенеза хронической сердечной недостаточности». В ее основе лежало представление о чрезмерной активации нейрогормональных систем — ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС).

Хорошо известно, что при снижении сердечного выброса, обусловленного нарушением систолы ЛЖ, происходит активация САС, которая носит компенсаторный характер. Это приводит к следующему:

  • повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда обеспечивает насосную функцию сердца;
  • происходит поддержание артериального давления (АД) в условиях сниженного сердечного выброса (СВ);
  • потенцируется веноконстрикция, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца через механизм Франка–Старлинга.

Когда необходимость в интенсификации кровообращения проходит, то нет необходимости в повышении активности САС. В условиях же постоянной гемодинамической (и иной) перегрузки сердца происходит длительная гиперактивация САС, нивелирующая положительные моменты активации данной системы.

Нежелательные эффекты длительной активации САС заключаются в следующем:

  1. Происходит дополнительная (помимо основного патологического процесса) гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза. Развитие дисфункции и некроза мышечных волокон происходит вследствие их перегрузки кальцием и угнетения митохондрий, что опосредуется через бета1- и бета2-адренорецепторы сердца и циклического АМФ.
  2. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) способно непосредственно негативно влиять на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, в пораженном же сердце происходит дальнейшее снижение сократительной способности миокарда.
  3. Провоцируется ишемия вне зависимости от состояния коронарного русла.
  4. Провоцируются нарушения ритма сердца.
  5. Стимулируется секреция ренина, снижается почечный кровоток, задерживается жидкость вследствие повышения реабсорбции натрия.

Однако длительная терапия бета-адреноблокаторы (бета-АБ) больных ХСН тормозит и вызывает регрессию патологического ремоделирования сердца (гипертрофию и изменение формы полостей сердца), улучшает функцию сердца (уменьшение тахикардии, торможение апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов, электрическую нестабильность миокарда и косвенно активность РААС). Без преувеличения можно сказать, на сегодняшний день бета-АБ являются неотъемлемой частью лечения ХСН. Долгое время считалось, что бета-АБ противопоказаны у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.

Пересмотр представлений о возможности применения бета-АБ у больных ХСН начался в 80-е годы, когда Swedberg и соавт.

[2] сообщили, что длительное назначение небольших доз бета-АБ (в сочетании с диуретиками) улучшает функцию ЛЖ и увеличивает продолжительность жизни больных с дилатационной кардиомиопатией (за 3 года наблюдения смертность среди больных, получавших бета-АБ, составила 48%, тогда как в контрольной группе — 90%).

С того времени выполнено достаточное количество контролируемых исследований, посвященных изучению влияния различных бета-АБ на показатели функции ЛЖ и продолжительность жизни больных с ХСН.

В настоящее время бета-АБ являются неотъемлемым компонентом комплекса лекарственных средств, предназначенных для лечения больных ХСН различной этиологии. Особое внимание привлекает кардиоселективный бета-АБ 2-й генерации бисопролол (Конкор®). Так, в 1994 г. было проведено двойное слепое многоцентровое европейское исследование CIBIS [3].

В это исследование был включен 641 больной с III–IV функциональным классом ХСН, в добавление к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и мочегонным больные получали бисопролол (2,5–5 мг/сут) или плацебо в течение 2 лет. Риск смерти снизился на 20% среди больных, получавших бисопролол, наиболее успешной была терапия у тех пациентов, ЧСС которых была более 80 уд.

/мин, а также среди больных с ХСН неишемической этиологии. Это исследование отчетливо показало целесообразность применения бета-АБ (а конкретно, бисопролола) у больных с ХСН (достаточно тяжелой). Исследование CIBIS II [4] включало уже 2647 больных с ХСН III-IV функциональных классов и фракцией выброса ЛЖ менее 35%. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года.

Бисопролол (Конкор®) назначали в дозе 1,25 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Результаты исследования оказались весьма впечатляющими: выявлено снижение общей смертности на 32%, снижение частоты внезапной смерти на 42%, снижение частоты госпитализаций на 15% (в том числе по поводу сердечной декомпенсации на 32%).

Важно отметить, что эффективность бисопролола (Конкора®) не зависела от тяжести и этиологии ХСН (у больных с ИБС эффект был даже более выраженным, чем при дилатационной кардиомиопатии). Риск декомпенсации, требующей госпитального лечения, под влиянием бисопролола снижался на 30%.

Существенно, что бисопролол переносился так же хорошо, как и плацебо, частота вынужденной отмены препарата составила всего 15%. Основной опасностью при лечении больных с ХСН может быть развитие атриовентрикулярной блокады или выраженной гипотонии. Предупредить эти осложнения можно, начиная с назначения небольшой дозы препарата (1,25 мг), которая постепенно повышается.

CIBIS II — первое крупное исследование, доказавшее положительное влияние кардиоселективного бета-АБ бисопролола на течение заболевания у больных с выраженной ХСН независимо от характера заболевания, приведшего к развитию декомпенсации. Это исследование показало способность бисопролола продлевать жизнь больных с ХСН.

В настоящее время бисопролол внесен Международными кардиологическими обществами, а также ВНОК в число препаратов, предназначенных для лечения ХСН различной этиологии.

Представляется также весьма интересным вопрос: можно ли начинать лечение больных с ХСН с назначения бета-АБ и, в частности, бисопролола? Дело в том, что в процессе развития ХСН САС активируется раньше, чем РААС, в то же время бета-АБ более эффективно снижают концентрацию норадреналина, нежели иАПФ (кроме того, бета-АБ способны снижать также активность РААС).

иАПФ, в свою очередь, более эффективно снижают концентрацию ангиотензина II (А II) у больных ХСН (которые уже находятся на терапии бета-АБ, последние положительно влияют на «ускользание» влияния иАПФ на содержание АII). Сказанное позволяет утверждать, что на начальных этапах развития ХСН, возможно, более целесообразно назначать бета-АБ.

На этот вопрос весьма недвусмысленный ответ дает многоцентровое исследование CIBIS III [5], основная гипотеза которого состоит в утверждении, что начало терапии больных с ХСН можно начинать с бета-АБ (в частности, бисопролола) к которому в дальнейшем добавляется иАПФ.

Таким образом, основная цель CIBIS III состояла в том, чтобы показать, что стартовая терапия бисопрололом (к которому затем присоединялся эналаприл) сравнима (не хуже) с обратным назначением препаратов (сначала эналаприл, а затем бисопролол) в профилактике смерти и госпитализации по различным причинам (в первую очередь — кардиальным).

В исследовании участвовало 1010 пациентов с ХСН II–III функционального класса.

В одной группе больных бисопролол (Конкор®) титровался начиная с 1,25 мг/сут до целевой дозы в 10 мг/сут, в другой — эналаприл (Энап) начальную дозу составил 5 мг/сут, конечная доза была равна 20 мг/сут (данная фаза исследования составила 6 мес, затем в течение 18 мес больные получали одновременно оба препарата (бисопролол (Конкор®)— с 1,25 мг/сут до 10 мг/сут, эналаприл (Энап) — начиная с 5 мг/сут до 20 мг/сут). Было установлено, что монотерапия бисопрололом в начале лечения ХСН не только не уступает по эффективности эналаприлу, а по некоторым показателям даже превосходит монотерапию иАПФ. Конкор® так же безопасен, как и иАПФ, при использовании в качестве монотерапии в начальной стадии лечения ХСН. Таким образом, результаты исследования CIBIS III поддерживают концепцию «свободного выбора» для начальной терапии ХСН бета-АБ или иАПФ, основанную на личном решении врача с учетом индивидуальных особенностей больного. Вопрос стоит так: можно ли назначить больному с ХСН бета-АБ без иАПФ? Однако вопрос стоит не в противопоставлении иАПФ бета-АБ, а в выборе оптимального режима стартовой терапии. Внезапная смерть во время первых 6 месяцев монотерапии в группе больных, получавших бисопролол, отмечена в 8 из 23 смертельных исходов; смертельных исходов в группе, получавших эналаприл, — 16 из 32. В течение первого года в группе начинавших лечение бисопрололом было 16 (из 42), в группе начинавших лечение эналаприлом эти показатели равнялись соответственно 29 из 60 (то есть на 46% меньше в группе больных, начинавших лечение Конкором®). Это позволило сделать вывод, что у больных 65 лет и старше с легкой или умеренной стабильной ХСН (фракцией выброса, равной или менее 35%) начало терапии с назначения Конкора® достоверно превосходит начало терапии с назначения эналаприла по снижению случаев внезапной смерти в течение первого года. Достоверные различия в количестве случаев внезапной смерти между стратегиями терапии сохранялись после 6 месяцев комбинированной терапии. Тем не менее современные рекомендации предлагают начинать лечение ХСН с иАПФ, вслед за чем советуют добавлять высококардиоселективный бета-АБ (в данном случае — бисопролол).

Применение бета-АБ существенно снижает смертность больных с ХСН. Таким образом, всех пациентов с ХСН и кардиомегалией следует рассматривать как претендентов на лечение бета-АБ. Для начала терапии необходима гемодинамическая стабильность пациента. Применение бета-АБ не является вариантом неотложной терапии в большинстве случаев ХСН.

Необходимо начинать лечение с малых доз (применительно к бисопрололу — это 1,25 мг/сут), через две недели доза удваивается, что делается с целью предотвращения побочных явлений. Не следует значительно увеличивать дозу в интервале 2 нед. Именно постепенность в наращивании дозы препарата — залог успеха в применении бета-АБ у больных ХСН. Снижение ЧСС более 10 уд.

/мин является достоверным критерием бета-адреноблокады.

В настоящее время трудно представить лечение ХСН без применения высокоселективных бета-АБ; не случайно в учебнике «Внутренние болезни» S. Davidson (20-е издание, 2006 г.

) приведены следующие слова: «Добавление пероральных бета-АБ в увеличивающихся дозах к стандартной терапии, включающей иАПФ, у больных с ХСН уменьшает частоту смерти и госпитализации.

Число больных, которых следует лечить 1 год, чтобы предотвратить одну смерть, равно 21» [6].

Литература

  1. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Cons medicum. 2002, № 3, с. 112–114.
  2. Swedberg K., Hjalmarson A. et al. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy during treatment with beta-blocer // Lancet. 1; 1374–1376.
  3. CIBIS Investigators. A randomized trial of beta-blocade in heart failure. The Cardiac Insufficiensy Bisoprolol Study (CIBIS) // Circulation. 1994; 90: 1765–1773.
  4. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac InsufficiensyBisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. 1999; 353: 9–13.
  5. Willenheimer R., van Veldhuisen D. J., Silke B. et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol by enalapril, as compared with the opposite sequence // Circulation. 2005; 112: 2426–2435.
  6. Lechat P., Parker M., Chalon S. et al. Clinicaleffects of beta-adrenergic blokad in chronic heart failure: a meta-analysis of double, placebo-controlled trials // Circulation. 1998, vol. 98, p. 1184–1199.

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Ф. Н. Зябрев

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: dvmak@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник: https://www.lvrach.ru/2012/02/15435340

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.